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《科学》——扁柏酚可替代机体转运蛋白发挥离子转运作用

来源: 奇点网日期: 2017-06-02

很多人都是喝着哈药集团各种补充钙、铁、锌的口服液长大的,这些金属元素对人体的重要性想必无需再强调,然而这些金属离子到底是如何被人体吸收的,恐怕大部分人都不知道。实际上,在人体内的细胞上有专门供各种离子进入的通道,所以喝那些口服液是有一定作用的。

 

离子通过细胞膜上的离子通道进入细胞

但对于有些人而言,他们体内留给各种离子进出细胞的“那扇门”被上帝关掉了,于是贫血、囊性纤维化和心律失常,以及神经系统、骨骼肌、内分泌和肾脏疾病随之而来。这部分人无论怎么补,都收效甚微,更揪心的是,这个原因导致的疾病很多都是无法治愈的[1]

 

由于蛋白功能丧失,离子通道被关闭,离子不能进入

来自美国伊利诺伊大学香槟分校、哈佛大学和东北大学的联合研究团队,成功地给那些患者打开了“一扇窗”。他们发现日本科学家之前从宝岛台湾扁柏(Chamaecyparis taiwanensis)中提取的一种叫做扁柏酚(Hinokitiol)的小分子物质,可以把细胞外的金属离子运送到细胞内。这种小分子可以帮助相关铁离子转运蛋白缺失的人体细胞或动物模型维持正常的铁离子转运。这一小分子物质有望被用于多种由于细胞表面蛋白质缺失造成的疾病。这一成果于2017511日在《科学》杂志上发表[2],文章的第一作者是伊利诺伊大学的Anthony Grillo,他的导师是Martin Burke教授。

 

“如果一个人生病是由于蛋白质功能过盛,在许多情况下我们可以进行治疗,”Burke教授所说,“但是如果一个人生病是因为某些具有重要功能的蛋白质的缺失,那么我们很难有效应对,只能缓解症状,因此扁柏酚这类蛋白替代物具有广阔的前景[3]。”在Burke教授看来扁柏酚很可能会帮助到许多相关病人。那么Burke教授的团队是如何找到如此神奇的离子转运蛋白替代物呢?

 

Burke教授长期致力于寻找恢复蛋白质缺失所造成的功能障碍的方法。在研究铁离子转运障碍的时候,Burke教授设计了一个巧妙的功能互补实验,实际上想法并不复杂:如果给那些“门”被关上的细胞的培养液里加一种物质,这些细胞就可以茁壮生长了,就说明是找到想要的物质了,否则,就是没有找到。于是,Burke教授团队拿来单细胞酵母菌做实验,把酵母菌细胞上放铁离子进去的“门”统统关掉。为了提高实验效率,Burke教授团队利用之前建立的方法,找出他们分子库里可以与铁离子结合的化合物,逐一加入到酵母菌的培养液里,最终他们发现从台湾扁柏中提取的扁柏酚可以显著促进酵母菌的生长。

 

既然扁柏酚能从众多候选物质中脱颖而出,它肯定有自己的特点。研究人员利用X射线给扁柏酚铁离子复合物照了个相。他们发现,作为一种金属螯合剂,三个扁柏酚分子会将一个铁离子包起来,形成一种“三个臭皮匠围着诸葛亮”的稳定结构。由于扁柏酚跟细胞膜关系特别好,细胞膜见到扁柏酚就会放行,这样根本就不需要通过“那扇门”,铁离子就可以在三个扁柏酚的掩护下穿墙而过。

 

三个扁柏酚分子包裹一个铁离子并形成稳定结构,将铁离子夹带进入细胞膜

我们一直说蛋白质是生命活动的体现,如果蛋白质发生病变,一般很难挽救,这也是为什么抑癌蛋白P53失活突变让科学家很棘手的原因,为什么基因治疗备受期待的原因。这三所大学联合研究团队居然发现了可以替代蛋白质功能的小分子,确实厉害。他们自己也把这个物质比作“分子义肢”。

 

事情到这儿还没完,毕竟单细胞酵母菌和动物相比过于低级,于是研究团队在哺乳动物肠道模型中展开了类似研究,证实扁柏酚可以恢复细胞对铁离子的吸收。

 

服用扁柏酚的贫血小鼠现在可以吸收胡萝卜里的铁了

现在还有个问题是,扁柏酚会不会不停的把细胞外的铁运到细胞内。由于正常的细胞都有自身调节功能,最后能做到细胞内和细胞外的铁离子平衡,但扁柏酚是外来的和尚,它懂这个规矩么,它会不会把整个细胞塞满铁?后来研究人员在动物模型中发现,扁柏酚确实挺懂规矩的。如果细胞内铁离子少了,它们就往里搬;一旦够了,就不搬了;而且,如果细胞内铁离子太多了,它们还会往外搬。也就是说,扁柏酚搬运铁离子完全是根据铁离子浓度梯度来的。为什么这样呢?不知道,我们权当上帝在关上一扇门的同时会打开一扇窗吧。

 

 

杜克大学医学院院长Nancy Andrews在接受《科学》杂志采访时,给予这项研究超高的评价,他说:“这事儿搁在以前我是很难相信的,现在看起来,你想让它干嘛,它就干嘛。”当然,Andrews也坦言,扁柏酚要进入人体实验阶段还是有很长的路要走,我们要尽量减少它给人体带来的副作用。Burke教授团队也考虑到这个问题,他们在相应蛋白功能缺失的小鼠模型中做了毒性研究。用口服灌胃的方式给予小鼠单剂量的铁以及1.5 mg/kg的扁柏酚,高剂量扁柏酚在小鼠实验中慢性口服两年无毒性反应;与未给予扁柏酚的小鼠或大鼠相比,给药组的铁离子吸收增加了两倍。此外,他们还在斑马鱼模型中证明,扁柏酚可以让转运蛋白有缺陷的斑马鱼生产有功能的血红蛋白[4],看来扁柏酚确实起了作用。

 

全球目前有大量的因蛋白质缺失导致疾病的患者没有合适的治疗方案,只能通过缓解症状来改善患者的生存质量。这次研究人员发现的小分子物质扁柏酚既可以转运铁离子进入细胞也可以将铁离子运出细胞,还能促进铁离子的吸收以及血红蛋白的形成。

 

这些发现表明小分子化合物扁柏酚可以替代机体的一些转运蛋白发挥离子转运作用,有望用于某些先天性或基因突变导致的蛋白缺失相关疾病的治疗。接下来Burke教授团队准备测试更多小分子物质,以求发现更多的可以替代机体蛋白质功能的小分子物质。如果Burke教授团队可以找到更多这样的小分子,必将为疾病治疗打开一个新方向。

 

Burke教授团队打算筛选可以运输各种金属离子的小分子

 

参考资料:

[1]. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, et al. Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism. Cell, 2010, 142: 24–38.

[2]. http://www.sciencemag.org/news/2017/05/iron-man-molecule-restores-balance-cells

[3]. https://news.illinois.edu/blog/view/6367/499712

[4]. Grillo AS, SantaMaria AM, Kafina MD, et al. Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals. Science, 2017, 356: 608–616.

 

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