天然产物及其衍生物一直以来是创新药物的主要源泉，也是生物医学研究的重要工具分子。目前超过50%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物。因此针对具有重要生物功能的天然产物的合成及生物作用机制研究具有重要的意义。

(+)-Ainsliadimer A是从我国传统中草药大头兔耳风中分离出来的一个具有非常复杂且独特新颖结构的倍半萜内酯二聚体。同时，它还具有重要的抗炎和抗肿瘤活性，但是其生物作用靶点和分子作用机制并不清楚。北大化学与分子工程学院化学生物学系雷晓光课题组一直致力于活性天然产物的全合成以及后继化学生物学研究。他们成功地完成了Ainsliadimer A和相关类型天然产物的首次不对称全合成（Org. Lett., 2010, 12: 4284–4287；J. Am. Chem. Soc., 2012, 134: 12414–12417）。在此工作的基础上，该课题组进一步开展了对于复杂天然产物Ainsliadimer A的探针化与化学生物学研究。首先通过生物活性筛选，发现该天然产物具有高效、特异性地抑制炎症反应和促进肿瘤细胞凋亡的活性。随后，通过化学合成高效制备了天然产物分子探针并利用化学遗传学手段首次揭示出该天然产物的生物作用靶点为IKK蛋白，并且通过生化和质谱手段，确定了天然产物与其靶蛋白的结合位点是46位半胱氨酸。进而结合深入的生物学研究详细阐明了Ainsliadimer A抑制炎症反应NF-kB通路和促进细胞凋亡作用是通过一个对IKK蛋白全新的变构抑制机制实现的。最后证明在小鼠的急性炎症模型以及肿瘤模型中Ainsliadimer A都表现出了较好的治疗效果。相关成果已于2015年3月28日在线发表于《自然-通讯》杂志上（Nat. Commun. 2015, 6, 6522）。近期，美国Chemical&Engineering News对该成果作了相关新闻报道。

天然产物Ainsliadimer A的作用机制示意图

相关文章及报道：

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201407225/pdf

http://cen.acs.org/articles/93/i15/Chemists-Explore-Ways-Manipulate-Immune.html

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