镰状细胞病(SCD)是一种普遍的、危及生命的疾病，全世界约有740万人患有SCD，且患病率正在增加，预计每年有超过50万儿童出生时患有SCD。截至2021，该疾病总死亡数约37.6万人。镰状细胞病可归因于beta-hemoglobin遗传突变。治疗性诱导胎儿血红蛋白(HbF)可改善该疾病并发症并且一直被密切关注。CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过编辑BCL11A基因，上调胎儿血红蛋白（HbF）的表达，从而达到治疗目的。名为Casgevy的基因编辑疗法在去年获批，为SCD患者带来了潜在治愈的希望。然而，大多数SCD患者更需要一种服用便捷、可及性更高的治疗方法。近日，诺华生物医学研究团队（Novartis Biomedical Research）在顶级学术期刊《Science》上发表了相关研究成果，描述了一种靶向WIZ的分子胶蛋白降解剂，该降解剂通过降解WIZ，上调HbF的表达，达到治疗SCD的效果。

作者通过高通量筛选发现WIZ的分子胶蛋白降解剂dWIZ-1，并基于dWIZ-1优化得到药代动力学性能更优越的dWIZ-2，在人源化小鼠和非人灵长类模型中，dWIZ-2不但成功诱导HbF的表达，还具有良好的耐受性，为开发SCD的创新口服疗法带来了希望。此外，降解WIZ这一历史上的棘手靶点可能成为一种全球可及的SCD治疗策略。